Пробити цукровий щит ракової пухлини

Графічний абстракт дослідження.

Імунотерапія за допомогою CAR-T-клітин показала відмінні результати проти раку крові, але виявилася не надто ефективною проти солідних пухлин. Вчені з Мілана, Італія, припустили, що справа в цукровій оболонці, якою покривають себе солідні пухлини: щит із цукру заважає CAR-T-клітинам підібратися до клітин пухлини. Щоб розчистити T-клітинам дорогу до пухлини, італійські дослідники розробляють свого роду молекулярну торпеду для зламування цукрового щита.

CAR-T - це хімерні T-клітини. Спочатку їх беруть у самого пацієнта, потім піддають генетичній модифікації, щоб спонукати експресувати на своїй поверхні рецептор, який вміє впізнавати і руйнувати ракові клітини, а після цього вводять назад в організм пацієнта.

Незважаючи на багаторічні дослідження, вченим-медикам поки не вдалося створити CAR-T-терапію, яка настільки ж ефективно діє проти солідних пухлин, як і проти гематологічних злоякісних новоутворень. Головною перешкодою дослідники вважають глікозилювання поверхні ракових клітин у солідних пухлинах.

"Імунотерапія хімерними антиген-рецепторними Т-клітинами показала виняткові успіхи у пацієнтів з рефрактерними В-клітинними злоякісними новоутвореннями, - пише в журналі Science Translational Medicine Беатріче Греко (Beatrice Greco), старший автор дослідження. Розуміння детермінант розпізнавання пухлини CAR-Т-клітинами має призвести до розробки стратегій, здатних подолати цю резистентність ".

Греко і її колеги шукали, що спільного у різних видів раку, що погано піддаються руйнуванню за допомогою CAR-T, і виявили, що ці стійкі пухлини «експресують позаклітинні N-глікани, велика кількість яких негативно корелює з ефективністю CAR-Т-клітин». Використовуючи прості цукри, ракова клітина формує з них олігосахариди, а потім за допомогою особливого ферменту каталізує перенесення олігосахариду на акцептор амінокислоти, яким в даному випадку є аспарагін. Зрештою, щільний ланцюжок молекул цукру вибудовує навколо ракової клітини справжню кріпосну стіну.

Щоб вирішити цю проблему, команда Греко використовувала 2-дезоксі-D-глюкозу, аналог глюкози, який підхоплюється глюкозними транспортерами мембрани ракової клітини, як звичайна глюкоза, але не може піддаватися подальшому гліколізу. Таким чином, процес N-глікозилювання інгібується і в цукровому щиті ракової клітини виникає пролом. Клітини зі зруйнованим цукровим покриттям стають більш вразливими для CAR-Т-терапії. Досліди на мишах показали, що вплив 2-дезоксі-D-глюкозою на солідні пухлини підшлункової залози і сечового міхура сенсибілізував останні, тобто збільшив їх чутливість до впливу CAR-T.

«В цілому, наші результати показують, що N-глікозилювання пухлини регулює якість і силу CAR-Т-клітинних реакцій, прокладаючи шлях до раціональної розробки поліпшених методів лікування солідних злоякісних новоутворень», - підсумувала Беатріче Греко.