По той бік псоріазу: вчені розробили новий засіб, неінвазивний і високоефективний

Чим краще лікувати псоріаз?

Вчені за допомогою симуляцій і на модельних тваринах довели ефективність нового засобу від псоріазу. Препарат може застосовуватися у вигляді мазі і при цьому зберігає ефективність протягом довгого часу.

Псоріаз, хронічне захворювання шкіри, що викликає свербіння, почервоніння і лушкування, на рік вражає понад 125 мільйонів людей у всьому світі. Для лікування захворювання використовуються мазі з вмістом стероїдів, але іноді вони викликають подразнення і витончення шкіри, а їх ефективність з часом знижується. Існують і антитіла, які нейтралізують специфічні запальні молекули, що виробляються при псоріазі, але, оскільки вони не вбираються в шкіру, а вводяться у вигляді ін'єкцій, їх застосування обмежене і іноді має системні побічні ефекти.

Команда дослідників з Гарвардського інституту Біоінженерії імені Вайсса (Harvard's Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering) і Школи інженерних і прикладних наук Джона А. Полсона (John A. Paulson School of Engineering and Applied Scies) Це дозволило значно знизити рівень запальних цитокінів і симптомів псоріазу без системних побічних ефектів. Нещодавно дослідження було опубліковано в журналі Science Advances.

Випробування препарату за допомогою симуляції

Синтетичні siRNA - це некодуючі двозчіпкові молекули РНК, які зазвичай використовуються, щоб «заглушити» потрібний ген шляхом знищення його транскриптів РНК. Ця здатність робить їх дуже привабливими для лікування захворювань без зміни ДНК в клітинах пацієнта. Однак їх використання в медицині ускладнене, оскільки РНК - це великі гідрофільні молекули і їм важко перетинати гідрофобні мембрани клітин.

Команда з Інституту Вайсса і SEAS впоралася з цим завданням, використавши недавно відкритий клас матеріалів під назвою іонні рідини. По суті, це солі, які перетворюються на рідину при кімнатній температурі. Ґрунтуючись на більш ранніх дослідженнях з вивчення взаємодії ІЖ з ліпідами, дослідники здогадувалися, що вони можуть стабілізувати siRNA і поліпшити їх проникнення через клітинні мембрани на основі ліпідів, забезпечуючи локалізоване глушіння генів.

Команда створила каталог різних ІЖ і протестувала їх комбінації, щоб подивитися, які з них мають потрібні фізичні та хімічні властивості. Вони зупинилися на суміші двох - CAGE (холін і геранієва кислота) і CAPA (холін і фенілпропанова кислота), що допомогло асоційованим молекулам siRNA, зберігаючи структурну цілісність, краще проникати в свинячу шкіру під час експериментів in vitro. На шкірі живих мишей суміш CAGE + CAPA теж не викликала запалення або роздратування - завдяки своїй нетоксичності.

Оскільки ІЖ - це новий матеріал, точно передбачити її дію досить складно. У співпраці зі співавтором Чарльзом Рейлі (Charles Reilly), Ph.D., старшим науковим співробітником платформи Bioinspired Therapeutics & Diagnostics в Інституті Вайсса, дослідники змоделювали молекулярну динаміку, щоб зрозуміти, як розчин CAGE + CAPA буде взаємодіяти з siRRFA. Спостереження, отримані в ході симуляцій, показали, що цей комплекс володіє чудовою стабільністю завдяки сильним хімічним взаємодіям його іонів з парами підстав РНК, і що ця сполука полегшує проникнення в клітинні мембрани. Завдяки тому, що іони в ІЖ можуть розташуватися досить близько один до одного, здатність розчину пройти крізь мембрану сильно збільшилася.

Руйнуючи перешкоди

Озброївшись проникаючими здібностями розчину, команда поєднала його з особливою siRNA, призначеною для глушіння гена під назвою NFKBIZ, який був залучений до регуляції ряду провоспалювальних молекул, пов'язаних з псоріазом. Дослідники наносили суміш CAGE + CAPA разом з siRNA на шкіру мишей, хворих на псоріаз, протягом чотирьох днів і потім порівнювали цих мишей з тими, які отримували інші види лікування (CAGE + CAPA з контрольною siRNA, просто CAGE + CAPA) і з контрольною групою.

У мишей, яких лікували NFKBIZ siRNA, порівняно з іншими експериментальними групами знизилися такі побічні ефекти, як втовщення епідермісу, знецінення шкіри і розростання кератину, а також почервоніння і лушпіння. До того ж, виявилося значне зниження експресії NFKBIZ та інших пов'язаних з псоріазом генів у клітинах шкіри. Тобто, вперше було продемонстровано, що комплекси ІЖ-siRNA при місцевому застосуванні можуть досягати терапевтичного ефекту як на молекулярному, так і на макроскопічному рівні шляхом глушіння потрібного гена in vivo.

Цей засіб на основі ІЖ може бути легко трансформований для взаємодії з різними терапевтичними молекулами, включаючи ДНК і антитіла. Воно також може розширити можливості трансдермального перенесення ліків для лікування інших дерматологічних захворювань шкіри, включаючи екзему, і поліпшити довгострокові ефекти терапії шляхом цілеспрямованого впливу на гени, які задіяні в захворюванні.

Ґрунтуючись на обнадійливих результатах цих випробувань, лабораторія одного з дослідників, Саміра Мітраготрі (Samir Mitragotri), Ph.D., буде співпрацювати з вченими різних напрямків, приділяючи особливу увагу вивченню локальних і системних механізмів, пов'язаних з аутоімунними і запальними захворюваннями шкіри.

"Багато інновацій, які біологи використовували в дослідженнях протягом довгих років, мають значний клінічний потенціал, але більшість з них не досягли його через фундаментальні обмежувальні фактори, такі як, в даному випадку, створюваний шкірою бар'єр. Це творче вирішення проблеми доставки лікарських засобів у шкіру відкриває широкі перспективи для створення давно очікуваного нового класу ефективних методів лікування ", - прокоментував директор-засновник Інституту Вайсса і співавтор статті Дональд Інгбер, доктор медицини, Ph.D., професор судинної біології в Гарвардській медичній школі (Harvard Medical School) і Бостонській дитячій лікарні (Bosdictical).